El smoothie es un producto que combina diferentes elementos como verduras, frutas, leche o bebidas vegetales con el fin de obtener una bebida práctica de características sensoriales agradables que aporte beneficios a la salud. Recientemente el uso de semilla de cáñamo (Cannabis sativa L.) ha generado interés por las propiedades nutricionales que posee (proteínas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos). Por ello, su introducción como base de una bebida, sería novedoso por los beneficios nutricionales que aporta junto con la zarzamora y el residuo de betabel (productos altos en compuestos bioactivos), y la utilización de una tecnología emergente como el termoultrasonido el cual libera compuestos bioactivos, así como también disminuye la carga microbiana del producto. El objetivo del presente trabajo fue obtener un smoothie a base de bebida vegetal de semilla de cáñamo con zarzamora y residuo de betabel tratado con termoultrasonido para evaluar las propiedades fisicoquímicas y antioxidantes. Se utilizaron las variables de amplitud (30-90%) y tiempo (3-15 min) mediante el programa JMP. El smoothie termoultrasonicado presentó reducción de mesófilos aerobios y enterobacterias (1.85 y 2.42 log UFC/mL, respectivamente). Se obtuvo un aumento en acidez titulable (0.47 a 1.07), índice de estabilidad (58.89 a 70.16), croma, contenido fenólico total (CFT) (26.55-30.53) y una disminución para sólidos solubles totales, viscosidad, y en las coordenadas de color L*, a* y b* y Hue. Las variables de respuesta que se ajustaron al modelo matemático (R² ≥0.90) fueron CFT y actividad antioxidante por ABTS y DPPH. La condición óptima de proceso de termoultrasonido fue de 62.5% de amplitud durante 15 minutos (28.28 mg EAG/100 mL en CFT, 28.86 y 47.14 μmol ET/100 mL en ABTS y DPPH, respectivamente). Los resultados obtenidos mostraron que el termoultrasonido representa una excelente opción en el procesamiento del smoothie, pues existe reducción de microorganismos obteniendo un producto inocuo con mínimos cambios en las propiedades fisicoquímicas y aumento en el contenido de compuestos bioactivos y actividad antioxidante.