El Cáncer Cérvicouterino (CC) es la neoplasia maligna asociada al VPH más común, particularmente causada por los tipos 16 y 18 de alto riesgo, tanto a nivel mundial como en México. Se han descrito variantes de estos tipos con alteraciones que afectan su interacción con proteínas de la célula huésped, la persistencia viral y la progresión del cáncer. La oncoproteína viral E6 es crucial para la infección debido a su interacción con diversos blancos celulares, lo que la convierte en un objetivo terapéutico clave para la prevención y el tratamiento de fenotipos cancerosos. E6 se une al péptido LXXLL de la enzima celular E6AP para promover la degradación de P53. Sin embargo, las diferencias estructurales de E6, específicas de las variantes 16 y 18 del VPH no se han considerado en el desarrollo de tratamientos personalizados que inhiban la interacción E6-E6AP; este es el objetivo principal de este estudio. Se utilizan modelos moleculares de la interacción entre variantes y sus blancos, junto con la triple interacción con fármacos conocidos y fármacos modificados diseñados para mejorar la capacidad inhibitoria. Se seleccionaron dos variantes del VPH-16 y dos variantes del VPH-18 con base en su prevalencia global y presencia en México. El fármaco Flumatinib muestra una amplia afinidad por todas las variantes del VPH-16 (AA-a, AA-c, E-G131, E-G350, E-A176/G350 y E-C188/G350), mientras que Nelfinavir se considera solo para las variantes asiático-americanas (AA-a y AA-c). Para el VPH-18, el fármaco Darapladib se utiliza independientemente de la variante (Af o E). La modificación de Flumatinib para aumentar los enlaces de hidrógeno con el dímero E6-E6AP resultó en una mayor afinidad contra todas las variantes del VPH-16 en comparación con el fármaco original. Sin embargo, para el VPH-18, ninguna modificación farmacológica mejoró la afinidad en relación con los fármacos originales. En conclusión, el estudio experimental de cada variante podría permitir un tratamiento personalizado, ya que interactúan con sus dianas a diferentes intensidades. Proponemos modificar dos fármacos que ya se encuentran en circulación para mejorar su afinidad contra las variantes del VPH-16 como estrategia para el desarrollo de fármacos, basándonos en la bioestructura de los complejos proteína viral-fármaco-proteína diana.